摘要： 线粒体是真核细胞内的重要细胞器，不仅可为细胞提供能量，也与胞内许多重要生命活动密切相关，其功能异常会导致多种疾病。本文概述线粒体遗传系统以及线粒体疾病的发生机制、常见种类和治疗策略。
正文：
线粒体是真核细胞的重要细胞器，它不仅为细胞提供能量，也与细胞凋亡、细胞衰老、信号转导、细胞氧化还原电位的调节、细胞电解质平衡等生命活动密切相关。因此，一旦线粒体出现功能性障碍，就可能导致机体发生疾病。医学上把线粒体功能障碍引起的疾病称为线粒体疾病，线粒体疾病大多由线粒体DNA突变引起[1]。
1 线粒体的遗传系统
线粒体是一种半自主细胞器，具有自身的遗传物质线粒体DNA(mtDNA)和蛋白质合成系统，它既受到自身DNA调控，也受核DNA的调控。细胞中mtDNA来源于卵子，遗传方式严格遵循母系遗传。受精时当精子与卵子融合，卵子能通过泛素水解酶降解精子线粒体，若遗留未被降解的精子线粒体，胚胎在胚泡期即死亡。
与核基因组不同，mtDNA以多拷贝形式存在于线粒体和细胞中。mtDNA的突变可发生在大量不同的mtDNA分子上，突变体突变含量可在0%～100%之间，其突变在细胞中随机分配，不遵循孟德尔定律[2]。一个卵母细胞中约有15万个mtDNA分子，卵子发生过程中只有部分mtDNA进入初级卵母细胞中，受精卵经过卵裂和胚胎发育，最终仅有几个拷贝的mtDNA分子进入新生儿的组织细胞中。因此，同一母系家族成员间的疾病表型，或者同一患者组织间的突变负荷(发生突变的mtDNA与全体mtDNA的比值)常常会大不相同。体细胞每经历一次有丝分裂，mtDNA又会随着线粒体一起被随机分配到子代细胞中，因此组织中mtDNA的突变负荷会随组织细胞分裂而变化。也就是说，同一患者的疾病表型也能随时间推移而表现出变异[3]。
2 线粒体疾病的发生机制、常见种类和治疗策略
2.1 线粒体疾病的发生机制 目前已确定的在线粒体中发挥功能的蛋白质有近900种。据推测，线粒体的生命活动需要的蛋白质多达1000～2000种，人类线粒体自身基因组只编码其中13种蛋白质，约相当于线粒体生命活动总蛋白质的1%不到。线粒体中很多功能蛋白是由线粒体基因组和核基因组编码的亚基共同组成的，如果编码这些蛋白质的基因发生突变，蛋白质的功能就有可能受到影响甚至丧失，导致线粒体功能障碍[1]。目前已知的线粒体疾病绝大多数来源于线粒体基因编码蛋白质的缺失或缺陷，可见mtDNA发生突变的频率远高于细胞核DNA。其原因是线粒体呼吸链产生的氧自由基积累会导致mtDNA的损伤和突变： 机体95%以上的氧自由基来自于线粒体，正常情况下氧自由基被线粒体中的超氧化物歧化酶清除，当机体衰老或出现退行性病变时超氧化物歧化酶活性降低，导致线粒体中氧自由基积累，同时由于缺乏组蛋白保护并且没有完整的突变修复功能，使得mtDNA的突变率非常高[1]。mtDNA突变与表型之间的关系复杂，同一mtDNA突变可以引发不同的疾病表型,同一疾病表型也可以由不同的突变引起。
一个细胞中有多个线粒体，每个线粒体的突变位点都有可能不同，因此线粒体中的DNA存在异质性。组织器官发生异常病变往往是突变负荷超过一定阈值后，野生型mtDNA的数量难以维持呼吸链的功能造成的。突变负荷的高低决定了大多数线粒体疾病的发生与临床表型[3]，由于人体不同组织器官对能量供应的需求不同，故不同组织器官发病的突变负荷也不同。细胞代谢水平的旺盛程度与细胞内线粒体含量成正比例关系。能量需求越高的部位对mtDNA的突变越敏感，如心脏、骨骼肌、大脑等器官，较低的突变负荷便能够引起临床症状。
2.2 线粒体疾病的常见种类 目前已发现，线粒体功能异常与100多种人类疾病密切相关。线粒体疾病的好发部位有神经系统、胃肠道系统、呼吸系统、心脏、内分泌腺、眼睛、肾脏及肝脏等。由于mtDNA突变致病的分子机制还没有被完全阐明,突变与疾病表型之间的确切关系至今仍有很多不明确的地方。以下列举一些常见的线粒体疾病。
2.2.1 Leber氏遗传性视神经病变 Leber氏遗传性视神经病变(Leber′s hereditary opticneuropathy, LHON)是第一个被鉴定出与mtDNA点突变有关的母系遗传疾病，该病患者以视力衰退为主要临床特征，青少年失明多与LHON相关。世界各地已发现60多个mtDNA突变与LHON发病密切相关，且绝大多数LHON患者只携带该病3个mtDNA原发突变中的1个[4]。
2.2.2 肿瘤 癌细胞产生ATP的途径并非有氧呼吸而是糖酵解。癌细胞代谢方式的不同导致了线粒体代谢方式的改变，从而帮助癌细胞逃脱凋亡[5]。大量研究表明，多种恶性肿瘤细胞出现了线粒体突变，即线粒体的结构功能、代谢水平、mtDNA序列与正常细胞相比都呈现差异。Ohta[6]将含有突变型mtDNA的转线粒体杂交瘤细胞植入小鼠体内，发现突变型mtDNA使肿瘤迅速生长。结肠癌是首次发现与mtDNA点突变相关的疾病，随后研究发现肺癌、膀胱癌等也与mtDNA的突变有关。
2.2.3 阿兹海默病 阿兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，65周岁以上的老人是该疾病的高发人群。在AD发病初期，线粒体功能发生紊乱，线粒体的分裂与融合均有所改变。同时溶酶体的功能也有所减弱，导致线粒体自噬水平降低。患者线粒体中多种酶活性降低，活性氧增多，造成氧化应激(氧化还原反应失调)和代谢损伤。β-淀粉样蛋白与线粒体相互作用导致线粒体损伤被认为是发病的可能机制： 该蛋白损害葡萄糖等营养物质的传送，使突触末端线粒体功能失常，是患者认知能力下降的直接原因[5]；此外mtDNA的缺失还导致神经细胞中钙离子稳态被破坏，线粒体摄取多余的钙离子，最终诱导线粒体凋亡。因此，调节钙离子浓度是治疗阿兹海默病的策略之一。
2.2.4 癫痫 线粒体疾病患者中，癫痫的发生极为普遍。线粒体脑病中，癫痫是当前或晚发症状之一。线粒体疾病典型症状之一是血液中堆积乳酸导致酸中毒。乳酸中毒伴卒中样发作(MELAS综合征)是癫痫中的一种，与MELAS综合征相关的mtDNA点突变超过了20种。此外，已经发现肌阵挛性癫痫与破损性红肌纤维病(MERRF)的发病个体为mtDNA异质性，发病程度与mtDNA突变量相关联[3]。
2.2.5 心力衰竭 心力衰竭是心脏搏出的血液不能够供给静脉回流及身体组织代谢需要而导致的疾病，其发病率及死亡率很高。线粒体功能异常是心力衰竭的病因之一，无论是线粒体DNA突变还是常染色体遗传导致的线粒体疾病，几乎都会伴随心肌病的发生，而大片段的mtDNA发生突变或缺失则会导致心脏传导功能的异常[7]。
2.3 线粒体疾病的治疗策略 对于线粒体疾病，目前临床上一般采用药物或支持性疗法来缓解症状，如补充维生素、抗氧化剂，改善营养，治疗癫痫发作，调节血乳酸水平等。这些治标的方法在一定程度上可以缓解患者痛苦。
不过，线粒体疾病治疗的目的在于恢复线粒体的正常功能，因此基因疗法可能是最根本的解决方法，即利用基因工程技术，将正常mtDNA基因移植到病人细胞内来取代或者矫正病人的突变基因，达到根治mtDNA疾病的目的。主要的策略有： ①降低突变异质性程度。例如，Srivastava等[8]通过向人线粒体输入专一性限制性内切酶来选择性降解突变mtDNA分子。②替换突变型mtDNA。例如，利用原核转移技术，将携带mtDNA突变的受精卵体外除去胞质，然后将细胞核转移到一个含有野生型mtDNA的无核卵细胞，并将其植入母体子宫。
此外低氧治疗可能对线粒体疾病有所帮助，致死性线粒体疾病可在低氧环境下得到缓解。在患有线粒体疾病的模型小鼠实验中，低氧条件下的小鼠生存时间比正常条件下的小鼠多6个月以上[9]。原因可能是缺氧环境在抑制ATP产生的同时，减弱了自由基的产生，是线粒体疾病治疗的另一个新方向。
目前对于线粒体疾病的研究日益增多，以线粒体为靶点的药物分子设计是研究热点之一。此外，通过促进线粒体自噬来清除受损线粒体，维持正常线粒体数量，保证线粒体功能的稳定也是线粒体疾病治疗研究的重要方向。
(基金项目：教育部人文社会科学研究规划基金项目基于“能力要求”的新课程高考理综卷命题研究，No.12YJA880152；*通信作者)
主要参考文献
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［4］ 卓越，周玲娜，滕丽莎，等． 2016． 线粒体单体型与线粒体相关的人类疾病． 生物化学与生物物理进展，43 ( 11) : 1070 ～1075
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JAIN IH, ZAZZERON L, GOLI R, et al. 2016. Hypoxia as a therapy for mitochondrial disease. Science， 352(6281)： 54～61
